ایمیدازول ها فعالیت آنتی باکتریال ، ضد قارچی و آنتی پروتوزوایی و ضد انگلی دارند .فنیل ایمیدازول های متعددی دارای اثرات ضد قارچی گسترده ای بر علیه مخمرها و قارچ های رشته ای بوده ودر درمان بسیاری از بیماری های موضعی و سیستمیک ناشی از این عوامل به کار می روند .ضد انگل تیابندازول نیز یک ایمیدازول می باشد که خاصیت ضد قارچی نیز دارد .کلوتریمازول ، میکونازول ، ایکونازول ، کتوکونازول ، ایتراکونازول و فلوکونازول ترکیبات دارویی بسیار مهمی از این خانواده هستند .
ایمیدازول ها عموما حلالیت ضعیفی در آب دارند اما در محلول های آلی مثل کلرفورم، پروپیلن گلیکول ،روغن پلی اتوکسیلات به خوبی حل می شوند.
به غیر از فلوکونازول ، سایر ایمیدازول ها ترکیباتی دو عاملی هستند وهر گونه تغییر در ساختار زنجیره جانبی ، فعالیت ضد قارچی و یا درجه سمیت دارویی آن را تحت تاثیر قرار میدهد .
فعالیت ضد قارچی
1- مکانیسم اثر
ایمیدازول ها نفوذ پذیری غشاء سلولی مخمر ها و قارچ های حساس به این گروه رابه واسطه بلوک سنتز ارگوسترول تغییر می دهد ( دمتیلاسیون لانسترول نیز مهار می شود ) .سایر سیستم های آنزیمی نیز دچار آسیب می شوند .مثل نیاز آنها برای سنتز اسیدهای چرب .بواسطه تغییرات اکسیداتیو و پراکسیداتیو ناشی از دارو ، غلظت پراکسید هیدروژن در داخل سلول قارچی بالا می رود که این عامل برای قارچ ها توکسیک است .بنابراین مجموع تغییرات غشایی و اختلالات ارگانل های داخلی سلول قارچی باعث مرگ سلول قارچی میگردد.
کلسترول موجود در سلول میزبان دچار تغییر توسط ایمیدازول ها نمی شود ، گرچه برخی ازاین داروها سنتز استروئید های خاص و آنزیم های متابولیزه دارو ها را دچار نقص می کنند .
2- مقاومت قارچی :
حساسیت نسبت به ایمیدازول ها در بین مخمر ها و قارچ ها بسیار متغییر است با این حال مقاومت طبیعی و اکتیابی در بین این داروها شایع است .
3- طیف ضد میکروبی:
ضد قارچ های ایمیدازولی ، دارای برخی اثرات ضد باکتریایی نیز هستند اما به ندرت برای این منظور مورد مصرف قرار می گیرند .
میکونازول دارای اثرات ضد قارچی گسترده ای بر علیه بسیاری از قارچ ها و مخمرهای مورد توجه در دامپزشکی می باشد .ارگانیسم های حساس شامل Blastomyces dermatitidis , Paracoccidioides brasiliensis , Histoplasma capsulatum , Candida spp , Coccidioides immitis , Cryptococcus neoformans , and Aspergillus fumigatus . می باشد .برخی گونه های آسپرژیلوس و مادورلا حساسیت ناچیزی دارند .
کتوکونازول اثرات ضد قارچی شبیه به میکونازول دارد اما این دارو بشدت بر علیه Coccidioides immitis و برخی از قارچ ها و مخمر های دیگر موثر است .
ایتراکونازول و فلوکونازول از ضدقارچ های بسیار فعال در بین خانواده ایمیدازول ها می باشند .طیف اثر آن ها شامل قارچ های دیمرفیک و و درماتوفیت ها می باشد .آنها همچنین 60 الی 70 درصد روی برخی از موارد آسپرژیلوس و اسپروتریکوزیس جلدی موثرند .
کلوتریمازول و اکونازول برای عفونت های قارچی سطحی ( درماتوفیتوزیس و کندیدیازیس ) استفاده می شوند . اکونازول همچنین برای عفونت های قارچی گوش نیز مصرف میگردد.
تیابندازول بر علیه گونه های اسپرژیلوس وپنی سیلیوم موثر است ، اما سایر ایمیدازول ها جایگزین این دارو میگردند .
فارموکینتیک ایمیدازول ها :
ایمیدازول ها بسرعت از دستگاه گوارش جذب می شوند و در عرض 2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی خود می رسند .فلوکونازول در این مورد استثناء می باشد و نزدیک به 100 درصد دارو بلافاصله بعد از تجویز خوراکی قابل دسترس است .به غیراز فلوکونازول برای سایر ایمیدازول ها وجود یک محیط اسیدی جهت حلالیت آنها لازم است ، بنابر این در مواردی که کاهش غلظت اسید معده ایجاد گردد از میزان جذب ایمیدازول ها در تجویز خوراکی کاسته میشود .میزان جذب دارو زمانی که به همراه غذا تجویز گردد افزایش می یابد البته گزارشات متناقض در این مورد وجود دارد .
ایمیدازول ها به صورت گسترده ای در بدن منتشر شده و غلظت های قابل اندازه گیری در بزاق ، شیر و سرومن ( موم گوش) ایجاد می کنند .نفوذ به CSF(مایع مغزی نخایی ) ضعیف است به غیر از فلوکونازول که به غلظت های 50-90 درصد ی پلاسمایی آن میرسد .بسیاری از ایمیدازول ها (به غیر از فلوکونازول ) دارای پروتئین بایندینگ بالایی هستند (95%>) که غالبا اتصال به آلبومین است . بیشترین غلظت ایمیدازول ها در کبد ، غدد آدرنال ، ریه ها و کلیه ها دیده می شود .
بیوترانسفورماسیون و دفع :
متابولیسم کبدی اولین راه دفع داروست . متابولیسم کتوکونازول و بسیاری از ایمیدازول ها عمدتا توسط راه اکسیداتیو می باشد . فقط 2 درصد از دوز دارویی تجویزی به روش خوراکی بدون تغییر در ادرار دیده می شود .فلوکونازول در انسان بیشتر از 90 درصد در ادرار بدون تغییر دفع می گردد .
فارماکنیتیک :
میزان دفع کتوکونازول بستگی به میزان دوز دارو دارد .متابولیسم کتوکونازول در دوزهای بالای دارو دادای نیمه عمر بالایی است .همچنین دفع دو مرحله ای دارو وجود دارو ، مرحله اول در 1 الی 2 ساعت اولیه می باشد و بعدا دفع تدریجی در طی 6 الی 9 ساعت بعدی صورت می پذیرد .کتوکونازول معمولا دو بار در روز تجویز می گردد (BID) . نیمه عمر ایتراکونازول طولانی است ( بیش از 48 ساعت در گربه ) بنابر این می توان یک بار در روز یا دو بار در روز مصرف کرد .
به واسطه نیمه عمر بالا و مکانیسم اثر ایمیدازول ها ، زمان برای اثر ممکن است طولانی تر از داروهایی باشد که اثر سریعی دارند ( مثل آمفوتریسین B )
کاربرد های درمانی و دوز ایمیدازول ها :
ایمیدازول ها جهت درمان بیماری های سیستمیک قارچی مصرف می گردند. درماتومایکوزیس هایی که به گریزوفولوین یا درمان های موضعی پاسخ نداده باشند ، Malassezia in dogs, aspergillosis sporotrichosis در حیواناتی که به ترکیبات ید دار تحمل پذیر نیستند یا مقاومت نشان داده اند می توان از این ترکیبات استفاده نمود .برای عفونت های قارچی جدی و خطرناک ترکیب با آمفوتریسین B بشدت توصیه می شود .
از بین ایمیدازول ها ، استفاده از فلوکونازول برای بافت هایی که ماهیت سفت و سختی دارند توصیه می شود .ایتراکونازول و فلوکونازول نیبت به سایر ایمیدازول ها برای درمان عفونت های سیستمیک قارچی ارجحیت دارند . مثل اسپرژیلوزیس و اسپوروتریکوزیس .
ایمیدازول هایی که به صورت موضعی مصرف می شوند ( شامل کلوتریمازول ، میکونازول ، اکونازول ) برای درمان درماتوفیتوز های سطحی بکار می روند .تیابندازول در برخی فراورده های مورد مصرف درگوشی برای درمان عفونت های مخمری کاربرد دارد .
انیل کونازول Enilconazole ایمیدازولی است که میتوان به صورت موضعی جهت درمان درماتوفیتوزیس و اسپرژیلوزیس بکار برد . این دارو را می توان به راحتی در گربه ها و و سگ و اسب و گاو و جوجه استفاده نمود .
فراورده ای از این دارو که محلولی 2/0 است جهت درمان عفونت های قارچی پوست مصرف دارد .
انیل کونازول را میتوان به صورت انفوزیون داخل بوقک های بینی در سگ ها جهت کنترول و درمان بیماری های قارچی عود کننده استفاده کرد .
انیل کونازول به صورت موضعی رشد قارچی را در طی 2 الی 8 درمان مهار می کند .
دوز عمومی برای ضد قارچ های ایمیدازولی در جدول ذیل آمده است
|
Imidazole
|
Dosage, Route, and Frequency
|
|
Enilconazole
|
10 mg/kg in 5-10 mL, bid for 7-14 days
|
|
Fluconazole
|
5-10 mg/kg, PO, sid-bid
|
|
Itraconazole
|
5-10 mg/kg, PO, sid-bid
|
|
Ketoconazole
|
5-20 mg/kg, PO, bid (dogs)
|
|
Thiabendazole
|
44 mg/kg, PO, sid, or 22 mg/kg, PO, bid
|
|
|